Man infekteras vanligtvis med HCV av infekterat blod eller blodprodukter. Användningen av olagliga injicerbara droger eller delade nålar, liksom osäkra blodtransfusioner, är de främsta orsakerna till infektion. Mer sällan kan HCV också smitta genom sexuella kontakter eller kontakter i hushållet. Väldigt många smittades mellan 1930-talet och 1970-talet på grund av osäkra injektioner i många länder, även i områden i södra och östra Europa. Idag infekteras man oftast med HCV genom injicering av olagliga droger.