Do zakażenia wirusem HCV dochodzi głównie w wyniku kontaktu z zakażoną krwią lub produktami krwiopochodnymi. Stosowanie niedozwolonych środków odurzających do wstrzykiwania, wspólne korzystanie z igieł i niebezpieczne transfuzje krwi stanowią główne przyczyny zakażenia. Rzadziej dochodzi do zakażenia wirusem HCV w wyniku kontaktów seksualnych i domowych. Bardzo wiele osób zostało zakażonych między latami 30. a latami 70. XX wieku w związku z niebezpiecznym podawaniem zastrzyków w wielu państwach, w tym w miejscach w Europie Południowej i Wschodniej. Dzisiaj najczęstszym sposobem zakażenia wirusem HCV jest wstrzykiwanie niedozwolonych środków odurzających.