Infekcia HCV vzniká najmä z kontaminovanej krvi alebo krvných produktov. Hlavné príčiny infekcie sú užívanie nezákonných injekčne podávaných drog, vymieňanie si ihiel a riskantné transfúzie krvi. Menej často sa vírusom HCV možno nakaziť aj pri pohlavnom styku alebo kontaktoch v domácnosti. V období od 30. do 70. rokov minulého storočia sa veľmi veľa ľudí nakazilo týmto ochorením v dôsledku nespoľahlivého podávania injekcií v mnohých krajinách vrátane miest v južnej a vo východnej Európe. V súčasnosti je najčastejším spôsobom infekcie HCV injekčné užívanie nezákonných drog.