HCV-infektsioon tekib peamiselt viirusega saastunud vere või veretoodete kaudu. Enamiku infektsioone põhjustavad keelatud ainete süstimine, sama süstenõela kasutamine mitmel inimesel ja ebaturvalised vereülekanded. Harvem võib HCV-ga nakatuda seksuaalsel teel või lähikontakti kaudu kodustega. 1930. ja 1970. aastate vahel nakatusid väga paljud süstimise ebaturvalisuse tõttu mitmetes riikides ja piirkondades, sh Lõuna- ja Ida-Euroopas. Tänapäeval tekib HCV-infektsioon kõige sagedamini keelatud ainete süstimise tagajärjel.