Een HCV-infectie wordt hoofdzakelijk overgedragen door contact met besmet bloed of besmette bloedproducten. Het gebruik van inspuitbare drugs, het delen van naalden en onveilige bloedtransfusies zijn de belangrijkste oorzaken van infectie. HCV kan ook worden opgelopen bij seksuele en huishoudelijke contacten, zij het eerder zelden. Tussen de jaren 1930 en 1970 zijn heel veel mensen besmet geraakt door onveilig injectiegebruik in veel landen, waaronder plaatsen in Zuid- en Oost-Europa. De vaakst voorkomende manier waarop mensen tegenwoordig met hepatitis C besmet raken, is door het inspuiten van drugs.