Okužba z VHC se je v glavnem prenašala z okuženo krvjo ali krvnimi pripravki. Najpomembnejši vzroki okužbe so uživanje nezakonitih intravenoznih drog, souporaba igel in nevarne transfuzije krvi. Redkeje pa se prenaša s spolnimi odnosi ali tesnimi stiki med družinskimi člani. Zelo veliko ljudi v številnih državah, vključno z južno in vzhodno Evropo, se je okužilo v obdobju med 30. in 70. leti 20. stoletja zaradi nevarne intravenozne uporabe drog. Najpogostejši način okužbe z VHC danes je uživanje nezakonitih intravenoznih drog.