K nákaze HCV dochází hlavně z kontaminované krve nebo krevních produktů. Hlavními příčinami nákazy jsou užívání nezákonných injekčních drog, sdílení jehel a transfuze kontaminované krve. Ve vzácných případech se lze HCV nakazit i sexuálním stykem a stykem s osobami ve společné domácnosti. Mezi 30. a 70. léty 20. století se v souvislosti s rizikovým používáním injekcí nakazilo velmi mnoho lidí v mnoha zemích, mimo jiné i na některých místech v jižní a východní Evropě. Nejčastějším způsobem nákazy HCV je dnes injekční užívání nezákonných drog.