Hepatitis C-virus overføres primært via kontamineret blod eller kontaminerede blodprodukter. Injektion af ulovlige stoffer, deling af kanyler og usikre blodtransfusioner er de primære årsager til infektion. Mere sjældent overføres HCV via seksuel eller familiær kontakt. Mange mennesker blev smittet fra 1930'erne til 1970'erne som følge af usikre injektionsmetoder, der blev anvendt i mange lande, herunder i det sydlige og østlige Europa. HCV-infektion sker i dag primært som følge af injektion af ulovlige stoffer.