Zu einer HCV-Infektion kommt es hauptsächlich durch infiziertes Blut oder kontaminierte Bluterzeugnisse. Die Verwendung illegaler injizierbarer Drogen, die gemeinsame Verwendung von Nadeln und unsichere Bluttransfusionen sind die Hauptgründe für eine Infektion. Seltener kann das HCV durch sexuellen Kontakt oder Kontakt mit in einem gemeinsamen Haushalt lebenden Personen übertragen werden. Zwischen den 1930er- und den 1970er-Jahren wurde in vielen Ländern eine große Anzahl von Menschen aufgrund unsicherer Injektionen infiziert, darunter in Gebieten in Süd- und Osteuropa. Heute kommt es am häufigsten durch die Injektion illegaler Drogen zu einer HCV-Infektion.