L'infezione da HCV si verifica principalmente tramite esposizione a sangue o prodotti ematici infetti. L'utilizzo di farmaci iniettabili illegali, la condivisione di aghi e le trasfusioni di sangue non sicure sono le principali cause di infezione. Più raramente, il virus si trasmette anche per contatto sessuale e domestico. Moltissime persone sono state contagiate tra gli anni Trenta e Settanta a causa dell'uso di iniezioni non sicure in molti paesi, tra cui diverse località dell'Europa meridionale e orientale. Attualmente la più frequente causa di infezione da HCV è l'assunzione di droghe illegali per via endovenosa.