A infeção pelo VHC ocorre principalmente a partir de sangue ou produtos derivados de sangue contaminados. A utilização de drogas ilegais injetáveis, a partilha de agulhas e as transfusões sanguíneas pouco seguras são as principais causas de infeção. Mais raramente, o VHC também pode ser contraído através do contacto sexual ou doméstico. Muitas pessoas foram infetadas entre a década de 1930 e a década de 1970 devido à prática insegura de injeções em muitos países, incluindo na Europa de Leste e do Sul. Atualmente, a forma mais frequente de infeção pelo VHC prende-se com a injeção de drogas ilegais.